a
Анемия при хронической сердечной недостаточности (ХСН)

Ховасова Н.О., к.м.н., доцент кафедры болезней старения ФДПО РНИМУ им. Пирогова, ст. н. сотр. лаборатории заболеваний костно-мышечной системы РГНКЦ.

Дефицит железа является одним из наиболее распространенных дефицитов нутриентов во всем мире и наблюдается почти у каждого третьего человека на планете1. В популяции людей с сердечной недостаточностью (СН) дефицит железа имеется у каждого второго пациента2 с увеличением распространенности этого состояния при увеличении тяжести СН3-5.

Распространенность дефицита железа у пациентов с сердечной недостаточностью различной тяжести

Изображение удалено.

Более того, у пациентов с острой СН дефицит железа может наблюдаться в 86% случаев6. В российской популяции пациентов с декомпенсацией СН дефицит железа был диагностирован у 83% пациентов (неопубликованные данные).

Дефицит железа является основной причиной развития анемии при СН вне зависимости от пола, расы и фракции выброса левого желудочка.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Риск смерти у пациентов с анемией и сердечной недостаточностью в сравнении с пациентами без анемии

Изображение удалено.

 

Сердце является уникальным органом в плане гомеостаза железа. Кардиомиоциты крайне подвержены воздействию дефицита железа, поскольку для своего полноценного функционирования они требуют огромное количество энергии (аденозинтрифосфата, АТФ) и, следовательно, большое количество содержащих железо митохондриальных ферментов. Концентрация ионов железа в митохондриях нейронов головного мозга и гепатоцитов составляет ~110 и ~180 мкмоль, соответственно, в то время как в митохондриях кардиомиоцитов этот показатель составляет 280 мкмоль, хотя суммарное количество железа в клетках этих органов одинаковое, ~400 мкмоль.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

 

Основным последствием дефицита железа является нарушением процессов эритропоэза. В целом клетки с высоким митогенным потенциалом (неопластические и иммунные) в особенности «чувствительны» к снижению поставок железа и нарушениям процессов его утилизации.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

 

Функционирование скелетной мускулатуры нарушено в условиях дефицита железа, в основном вследствие нарушения энергетического обмена посредством переключения с окислительного метаболизма на гликолиз, а также вследствие нарушения процессов катаболизма углеводов и жиров. Кроме того, дефицит железа ведет к ультраструктурным нарушениям в скелетной мускулатуре. Данные гистологического изучения скелетных миоцитов у пациентов с СН демонстрируют изменения в ультраскелете клеток и повышение содержания быстрых гликолитических волокон, снижение количества, объема и плотности митохондрий и уменьшение количества крист в митохондриях, которые являются местом прохождения процессов митохондриального дыхания22-24.

Железо является ключевым компонентом митохондриальных комплексов дыхательной цепи: комплексы I-III содержат Fe-S кластеры, комплексы IV-V – гем. При дефиците железа в первую очередь нарушаются процессы митохондриальной продукции АТФ посредством сниженной активности Fe-S‐содержащих комплексов I-III25.

Изображение удалено.

Было показано, что после четырех дней культивации человеческих кардиомиоцитов в «безжелезной» среде интенсивность клеточного синтеза АТФ снижалась на 74%26.

 

Изображение удалено.

Более того, в железодефицитных кардиомиоцитах снижается активность ферментов цикла Кребса, а экспрессия гликолитических ферментов, наоборот, повышается. В то же время, аналогичные процессы (снижение активности комплексов I-III) отмечаются в кардиомиоцитах пациентов с СН. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что дефицит железа (особенно митохондриальный дефицит железа) играет важную роль в патогенезе СН, индуцируя энергетическое голодание клеток и приводя к активации процессов гликолиза20.

 

Клинически дефицит железа у пациентов с СН сопровождается:

Изображение удалено.

гипертрофией и дилатацией левого желудочка;

Изображение удалено.

фиброзом миокарда;

Изображение удалено.

гиперсимпатикотонией;

Изображение удалено.

ухудшением контрактильной функции сердца;

Изображение удалено.

снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ);

Изображение удалено.

нарушением толерантности к физическим нагрузкам;

Изображение удалено.

плохим качеством жизни;

Изображение удалено.

повышением риска госпитализаций и смерти вне зависимости от анемического статуса пациентов.

 

Изображение удалено.

 

Более того, существующие данные позволяют предположить, что влияние дефицита железа прогноз и качество жизни пациентов с СН может быть более важным в сравнении с наличием анемии3,27.

Хотя механизмы развития дефицита железа при СН многогранны и не до конца изучены, в общих чертах можно представить, что дефицит железа развивается как следствие нарушенной абсорбции железа, увеличения его потерь через желудочно-кишечный тракт и снижения доступности железа из ретикуло-эндотелиальной системы. Также в патогенезе дефицита железа играют роль специфичные для СН факторы, такие как отек стенки кишечника, нарушение процессов питания, взаимодействие с лекарственными препаратами и множественная коморбидность (например, развитие почечной дисфункции с нарушением секреции эритропоэтина). Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что «взаимоотношения» дефицита железа и СН носят «двусторонний» характер, и не только дефицит железа приводит к прогрессированию СН, но и последняя способствует развитию/ прогрессированию дефицита железа28-30.

Для клинических и дидактических целей выделяют два типа дефицита железа: абсолютный и функциональный31. Абсолютный дефицит железа характеризуется истощением депо железа, хотя процессы транспорта железа, регуляторные механизмы и эритропоэз остаются интактными. В противоположность абсолютному при функциональном дефиците железа отмечается несоответствие между потребностью в железе и поступлением этого элемента в клетки32-35.

Изображение удалено.

 

За последние десятилетия процессы диагностики дефицита железа значительно видоизменились, упростились и унифицировались. Несмотря на то, что биопсия костного мозга, по-прежнему, считается «золотым стандартом» оценки состояния депо железа, ее инвазивность и потенциальная небезопасность привели к тому, что в широкой клинической практике она была заменена оценкой ряда биомаркеров, определяемых в сыворотке крови36.

Уровень ферритина в крови является одним из наиболее широко применяемых лабораторных показателей статуса железа во всем мире.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

 

Существуют линейные взаимоотношения между уровнем сывороточного ферритина и экспрессией ферритина в тканях, где находятся запасы железа, что позволяет использовать этот показатель в качестве суррогатного маркера количества железа в депо; соответственно, низкие уровни циркулирующего ферритина означают низкие запасы железа в депо. Тем не менее, уровни сывороточного ферритина склонны к повышению у пациентов с хроническими заболеваниями с большим вкладом воспаления в патогенез, такими как СН и хроническая болезнь почек. В связи с этим пороговое значение уровня сывороточного ферритина для диагностики дефицита железа при этих заболеваниях было установлено на более высоком уровне по сравнению со «здоровыми» людьми (100 мкг/л)37-40.

Коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТЖ), представляющий пропорцию трансферрина, связанного с железом, используется в качестве маркера доступности циркулирующего железа для обеспечения метаболических потребностей клеток. Использование уровня КНТЖ <20% в качестве критерия диагностики дефицита железа показало хорошее «согласие» с результатами биопсии костного мозга с чувствительностью, равной 94%, и специфичностью, равной 84%.

 

Изображение удалено.

Изображение удалено.

 

Изображение удалено.

 

Следует отметить, что среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) и средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) являются ненадежными маркерами дефицита железа, поэтому их измерение не рекомендуется для оценки статуса железа у пациентов с СН. Аналогичным образом, только уровень трансферрина не является показателем состояния депо железа и не должен использоваться в диагностическом поиске пациентов с СН. Уровень сывороточного железа ≤13 мкмоль/л обладает близкой диагностической точностью к данным биопсии костного мозга (91%), однако поскольку уровень железа в сыворотке крови обладает высокой циркадной вариабельностью, он не является надежным инструментом диагностики дефицита железа41,42.

По причине широкой доступности и низкой стоимости применение пероральных препаратов железа исходно рассматривалось в качестве многообещающей стратегии лечения дефицита железа при СН, и к настоящему времени были проведены два рандомизированных контролируемых исследования пероральных препаратов железа у пациентов с СН.

 

Изображение удалено.

Изображение удалено.

 

Изображение удалено.

СН — сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; КНТЖ — коэффициент насыщения трансферрина железом.

 

В двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование IRON-HF включались пациенты с СН II-IV функционального класса (ФК) и ФВ ЛЖ <40%, уровнями гемоглобина 90-120 г/л, КНТЖ <20% и сывороточного ферритина <500 мкг/л. Пациенты были рандомизированы в группы сульфата железа per os, сахарата железа внутривенно и плацебо. Через три месяца лечения в группе внутривенного железа отмечалось статистически незначимое повышение пикового потребления кислорода, что не отмечалось в группе перорального железа. Кроме того, применение внутривенного сахарата железа привело к номинально лучшей динамике уровней КНТЖ и сывороточного ферритина43.

В двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование IRONOUT-HF (Oral Iron Repletion Effects On Oxygen Uptake in Heart Failure – Исследование эффектов применения перорального препарата железа в отношении потребления кислорода при сердечной недостаточности) включались пациенты с СН II-IV ФК и ФВ ЛЖ ≤40%, уровнями гемоглобина 90-150 (135) г/л, сывороточного ферритина 15-100 мкг/л или 100-299 мкг/л и КНТЖ <20%. Пациенты были рандомизированы в группы перорального полисахарида железа и плацебо. Длительность наблюдения составила 16 недель. Результаты исследования показали, что применение перорального железа не привело к значимому улучшению пикового потребления кислорода, функционального статуса и качества жизни пациентов и в минимальной степени оказало влияние на состояние депо железа44.

Таким образом, доступные данные не поддерживают концепцию лечения пероральным железом пациентов с дефицитом железа и СН.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

В частности, только карбоксимальтозат железа изучен в исследовании с жесткими конечными точками (смертностью и потребностью в госпитализациях), соответственно, только для этого препарата известно влияние на прогноз при СН.

 

Тем не менее, в отдельных завершенных исследованиях изучалось применение других препаратов внутривенного железа (а именно, сахарата и изомальтозида железа) в этой популяции пациентов45-47. В целом применение внутривенных препаратов было безопасным и позволяло быстро скорректировать дефицит железа.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

СН — сердечная недостаточностью; ФК — функциональный класс; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; КНТЖ — коэффициент насыщения трансферрина железом; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка.

К настоящему времени доступны несколько мета-анализов результатов исследований препарата Феринжект® у пациентов с СН и дефицитом железа54-56. В «ранних» мета-анализах, не включавших результаты исследования AFFIRM-AHF, было высказано предположение, что коррекция дефицита железа у пациентов с СН может приводить к улучшению клинического течения СН. Так, в одном из них было продемонстрировано, что терапия карбоксимальтозатом железа привела к снижению риска случаев смерти от всех причин и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам на 56% (отношение шансов 0,44, 95% ДИ 0,30-0,64, p<0,001) и случаев сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН на 61% (отношение шансов 0,39, 95% ДИ 0,24-0,63, p<0,001)55. В более позднем мета-анализе результатов исследований препарата Феринжект® при СН, включавшем исследование AFFIRM-AHF, также было показано снижение риска комбинированной конечной точки случаев госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистой смерти на 32% и потребности в госпитализациях по поводу СН на 39%, однако риск смерти при этом не был снижен56.

Результаты мета-анализа данных пяти исследований применения препарата Феринжект® у пациентов с сердечной недостаточностью и дефицитом железа

Изображение удалено.

 

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Результаты описанных ранее исследований стали причиной того, что в настоящее время коррекции дефицита железа уделяется особе внимание в отечественных и международных клинических рекомендациях по лечению пациентов с СН, и в этих документах отдается предпочтение назначению карбоксимальтозата железа для коррекции дефицита железа у пациентов с СН в различных клинических ситуациях и на различных стадиях континуума СН.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

 

Изображение удалено.

 

Изображение удалено.

 

Изображение удалено.

  1. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999;341:1986-1995.
  2. Jacob C, et al. Retrospective analysis into differences in heart failure patients with and without iron deficiency or anaemia. ESC Heart Fail. 2019;6:840-855.
  3. Klip IT, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J. 2013;165:575-582.
  4. Solal AC, et al. Iron deficiency in heart failure patients: the French CARENFER prospective study. Presented at HFA Congress 2021.
  5. Veenis JF, et al. Prevalence of Iron Deficiency and Iron Administration in Left Ventricular Assist Device and Heart Transplantation Patients. ASAIO J. 2021; doi: 10.1097/MAT.0000000000001585. Online ahead of print.
  6. Jacob J, at al. Iron deficiency and safety of ferric carboxymaltose in patients with acute heart failure. AHF-ID study. Int J Clin Pract. 2020;74:e13584.
  7. Sarnak MJ, et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27-33.
  8. Vlagopoulos PT, et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3403-3410.
  9. Sabatine MS, et al. Association of hemoglobin levels with clinical outcomes in acute coronary syndromes. Circulation. 2005;111:2042-2049.
  10. McClellan WM, et al. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1928-1936.
  11. Horwich TB, et al. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1780-1786.
  12. Anand I, et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation. 2004;110:149-154.
  13. Mozaffarian D, et al. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE). J Am Coll Cardiol. 2003;41:1933-1939.
  14. Xia H, et al. The Prognostic Significance of Anemia in Patients With Heart Failure: A Meta-Analysis of Studies From the Last Decade. Front Cardiovasc Med. 2021; 8: 632318.
  15. Wofford JD, et al. Mössbauer spectra of mouse hearts reveal age‐dependent changes in mitochondrial and ferritin iron levels. J Biologic Chem. 2017;292:5546-5554.
  16. Paterek A, et al. Iron and the heart: A paradigm shift from systemic to cardiomyocyte abnormalities. J Cell Physiol. 2019;1-17.
  17. Lakhal‐Littleton S, et al. An essential cell‐autonomous role for hepcidin in cardiac iron homeostasis. eLife. 2016;5:1-25.
  18. Merle U, et al. The iron regulatory peptide hepcidin is expressed in the heart and regulated by hypoxia and inflammation. Endocrinology. 2007;148:2663-2668.
  19. Simonis G, et al. The iron‐regulatory peptide hepcidin is upregulated in the ischemic and in the remote myocardium after myocardial infarction. Peptides. 2010;31:1786-1790.
  20. Haddad S, et al. Iron‐regulatory proteins secure iron availability in cardiomyocytes to prevent heart failure. Eur Heart J. 2017;38:362-372.
  21. Loncar G, et al. Iron deficiency in heart failure. ESC Heart Fail. 2021;DOI: 10.1002/ehf2.13265.
  22. Dziegala M, et al. Iron deficiency as energetic insult to skeletal muscle in chronic diseases. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018;9:802-815.
  23. Zizola C, Schulze PC. Metabolic and structural impairment of skeletal muscle in heart failure. Heart Fail Rev. 2013;18:623-630.
  24. Tkaczyszyn M, et al. Depleted iron stores are associated with inspiratory muscle weakness independently of skeletal muscle mass in men with systolic chronic heart failure. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018;9:547-556.
  25. Lasserre JP, et al. Yeast as a system for modeling mitochondrial disease mechanisms and discovering therapies. Dis Model Mech. 2015;8:509-526.
  26. Hoes MF, et al. Iron deficiency impairs contractility of human cardiomyocytes through decreased mitochondrial function. Eur J Heart Fail. 2018;20:910-919.
  27. Martens P, et al. Impact of iron deficiency on exercise capacity and outcome in heart failure with reduced, mid-range and preserved ejection fraction. Acta Cardiol. 2018;73:115-123.
  28. Jankowska EA, et al. Iron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas and therapeutic perspectives. Eur Heart J. 2013;34:816-829.
  29. Beverborg N, et al. Anemia in Heart Failure: Still Relevant? JACC Heart Fail. 2018;6:201-208.
  30. O’Meara E, et al. Heart failure with anemia: novel findings on the roles of renal disease, interleukins, and specific left ventricular remodeling processes. Circ Heart Fail. 2014;7:773-781.
  31. Loncar G, et al. Iron deficiency in heart failure. ESC Heart Fail. 2021;DOI: 10.1002/ehf2.13265.
  32. Wish JB. Assessing iron status: beyond serum ferritin and transferrin saturation. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:S4-S8.
  33. Young B, Zaritsky J. Hepcidin for clinicians. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1384-1387.
  34. Locatelli F, et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practice position statement. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1346-1359.
  35. Ponikowski P, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18:891-975.
  36. Mei Z, et al. Hemoglobin and ferritin are currently the most efficient indicators of population response to iron interventions: an analysis of nine randomized controlled trials. J Nutr. 2005;135:1974-1980.
  37. Koulaouzidis A, et al. Soluble transferrin receptors and iron deficiency, a step beyond ferritin. A systematic review. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18:345-352.
  38. Pasricha SR, et al. Diagnosis and management of iron deficiency anaemia: a clinical update. Med J Aust. 2010;193:525-532.
  39. Nanas JN, et al. Etiology of anemia in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2485-2489.
  40. Grote Beverborg N, et al. Definition of iron deficiency based on the gold standard of bone marrow iron staining in heart failure patients. Circ Heart Fail. 2018;11:e004519.
  41. Cappellini MD, et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: international expert opinion on definition, diagnosis, and management. Am J Hematol. 2017;92:1068-1078.
  42. Tkaczyszyn M, et al. Iron deficiency and red cell indices in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2018;20:114-122.
  43. Beck-da-Silva L, et al. IRON-HF study: a randomized trial to assess the effects of iron in heart failure patients with anemia. Int J Cardiol. 2013;168:3439-3442.
  44. Lewis GD, et al. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317:1958-1966. Erratum in: JAMA. 2017;317:2453.
  45. Toblli JE, et al. Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1657-1665.
  46. Okonko DO, et al. Effect of Intravenous Iron Sucrose on Exercise Tolerance in Anemic and Nonanemic Patients With Symptomatic Chronic Heart Failure and Iron Deficiency FERRIC-HF: A Randomized, Controlled, Observer-Blinded Trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51:103-112.
  47. Brautaset Englund KV, et al. Intravenous iron supplement for iron deficiency in cardiac transplant recipients (IronIC): A randomized clinical trial. J Heart Lung Transplant. 2021;40:359-367.
  48. Anker SD, et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med. 2009;361:2436-2448.
  49. Ponikowski P, et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J. 2015;36:657-668.
  50. van Veldhuisen DJ, et al. Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency. Circulation. 2017;136:1374-1383.
  51. Martens P, et al. The effect of intravenous ferric carboxymaltose on cardiac reverse remodelling following cardiac resynchronization therapy – the IRON-CRT trial. Eur Heart J. 2021;doi:10.1093/eurheartj/ehab411.
  52. Ponikowski P, et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2020;396:1895-1904.
  53. Jankowska EA, et al. The effect of intravenous ferric carboxymaltose on health-related quality of life in iron-deficient patients with acute heart failure: the results of the AFFIRM-AHF study. Eur Heart J. 2021;42:3011-3020.
  54. Jankowska EA, et al. Effects of intravenous iron therapy in iron-deficient patients with systolic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Heart Fail. 2016;18:786-795.
  55. Anker SD, et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2018;20:125-133.
  56. Khan MS, et al. Ferric carboxymaltose for the treatment of iron-deficient heart failure patients: a systematic review and meta-analysis. ESC Heart Failure. 2020;7:3392-3400.
  57. Клинические рекомендации «Хроническая сердечная недостаточность» 2020 г.
  58. McDonagh TA, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368.
RU-FCM-2100358 ноябрь 2021