Дефицит железа является одним из наиболее распространенных дефицитов нутриентов во всем мире и наблюдается почти у каждого третьего человека на планете¹. В популяции людей с сердечной недостаточностью (СН) дефицит железа имеется у каждого второго пациента² с увеличением распространенности этого состояния при увеличении тяжести СН^3-5.

Распространенность дефицита железа у пациентов с сердечной недостаточностью различной тяжести

Более того, у пациентов с острой СН дефицит железа может наблюдаться в 86% случаев⁶. В российской популяции пациентов с декомпенсацией СН дефицит железа был диагностирован у 83% пациентов (неопубликованные данные).

Дефицит железа является основной причиной развития анемии при СН вне зависимости от пола, расы и фракции выброса левого желудочка.

Риск смерти у пациентов с анемией и сердечной недостаточностью в сравнении с пациентами без анемии

Сердце является уникальным органом в плане гомеостаза железа. Кардиомиоциты крайне подвержены воздействию дефицита железа, поскольку для своего полноценного функционирования они требуют огромное количество энергии (аденозинтрифосфата, АТФ) и, следовательно, большое количество содержащих железо митохондриальных ферментов. Концентрация ионов железа в митохондриях нейронов головного мозга и гепатоцитов составляет ~110 и ~180 мкмоль, соответственно, в то время как в митохондриях кардиомиоцитов этот показатель составляет 280 мкмоль, хотя суммарное количество железа в клетках этих органов одинаковое, ~400 мкмоль.

Основным последствием дефицита железа является нарушением процессов эритропоэза. В целом клетки с высоким митогенным потенциалом (неопластические и иммунные) в особенности «чувствительны» к снижению поставок железа и нарушениям процессов его утилизации.

Функционирование скелетной мускулатуры нарушено в условиях дефицита железа, в основном вследствие нарушения энергетического обмена посредством переключения с окислительного метаболизма на гликолиз, а также вследствие нарушения процессов катаболизма углеводов и жиров. Кроме того, дефицит железа ведет к ультраструктурным нарушениям в скелетной мускулатуре. Данные гистологического изучения скелетных миоцитов у пациентов с СН демонстрируют изменения в ультраскелете клеток и повышение содержания быстрых гликолитических волокон, снижение количества, объема и плотности митохондрий и уменьшение количества крист в митохондриях, которые являются местом прохождения процессов митохондриального дыхания^22-24.

Железо является ключевым компонентом митохондриальных комплексов дыхательной цепи: комплексы I-III содержат Fe-S кластеры, комплексы IV-V – гем. При дефиците железа в первую очередь нарушаются процессы митохондриальной продукции АТФ посредством сниженной активности Fe-S‐содержащих комплексов I-III²⁵.

Было показано, что после четырех дней культивации человеческих кардиомиоцитов в «безжелезной» среде интенсивность клеточного синтеза АТФ снижалась на 74%²⁶.

Более того, в железодефицитных кардиомиоцитах снижается активность ферментов цикла Кребса, а экспрессия гликолитических ферментов, наоборот, повышается. В то же время, аналогичные процессы (снижение активности комплексов I-III) отмечаются в кардиомиоцитах пациентов с СН. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что дефицит железа (особенно митохондриальный дефицит железа) играет важную роль в патогенезе СН, индуцируя энергетическое голодание клеток и приводя к активации процессов гликолиза²⁰.

Клинически дефицит железа у пациентов с СН сопровождается:

гипертрофией и дилатацией левого желудочка;

фиброзом миокарда;

гиперсимпатикотонией;

ухудшением контрактильной функции сердца;

снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ);

нарушением толерантности к физическим нагрузкам;

плохим качеством жизни;

повышением риска госпитализаций и смерти вне зависимости от анемического статуса пациентов.

Более того, существующие данные позволяют предположить, что влияние дефицита железа прогноз и качество жизни пациентов с СН может быть более важным в сравнении с наличием анемии^3,27.

Хотя механизмы развития дефицита железа при СН многогранны и не до конца изучены, в общих чертах можно представить, что дефицит железа развивается как следствие нарушенной абсорбции железа, увеличения его потерь через желудочно-кишечный тракт и снижения доступности железа из ретикуло-эндотелиальной системы. Также в патогенезе дефицита железа играют роль специфичные для СН факторы, такие как отек стенки кишечника, нарушение процессов питания, взаимодействие с лекарственными препаратами и множественная коморбидность (например, развитие почечной дисфункции с нарушением секреции эритропоэтина). Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что «взаимоотношения» дефицита железа и СН носят «двусторонний» характер, и не только дефицит железа приводит к прогрессированию СН, но и последняя способствует развитию/ прогрессированию дефицита железа^28-30.

Для клинических и дидактических целей выделяют два типа дефицита железа: абсолютный и функциональный³¹. Абсолютный дефицит железа характеризуется истощением депо железа, хотя процессы транспорта железа, регуляторные механизмы и эритропоэз остаются интактными. В противоположность абсолютному при функциональном дефиците железа отмечается несоответствие между потребностью в железе и поступлением этого элемента в клетки^32-35.

За последние десятилетия процессы диагностики дефицита железа значительно видоизменились, упростились и унифицировались. Несмотря на то, что биопсия костного мозга, по-прежнему, считается «золотым стандартом» оценки состояния депо железа, ее инвазивность и потенциальная небезопасность привели к тому, что в широкой клинической практике она была заменена оценкой ряда биомаркеров, определяемых в сыворотке крови³⁶.

Уровень ферритина в крови является одним из наиболее широко применяемых лабораторных показателей статуса железа во всем мире.

Существуют линейные взаимоотношения между уровнем сывороточного ферритина и экспрессией ферритина в тканях, где находятся запасы железа, что позволяет использовать этот показатель в качестве суррогатного маркера количества железа в депо; соответственно, низкие уровни циркулирующего ферритина означают низкие запасы железа в депо. Тем не менее, уровни сывороточного ферритина склонны к повышению у пациентов с хроническими заболеваниями с большим вкладом воспаления в патогенез, такими как СН и хроническая болезнь почек. В связи с этим пороговое значение уровня сывороточного ферритина для диагностики дефицита железа при этих заболеваниях было установлено на более высоком уровне по сравнению со «здоровыми» людьми (100 мкг/л)^37-40.

Коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТЖ), представляющий пропорцию трансферрина, связанного с железом, используется в качестве маркера доступности циркулирующего железа для обеспечения метаболических потребностей клеток. Использование уровня КНТЖ <20% в качестве критерия диагностики дефицита железа показало хорошее «согласие» с результатами биопсии костного мозга с чувствительностью, равной 94%, и специфичностью, равной 84%.

Следует отметить, что среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) и средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) являются ненадежными маркерами дефицита железа, поэтому их измерение не рекомендуется для оценки статуса железа у пациентов с СН. Аналогичным образом, только уровень трансферрина не является показателем состояния депо железа и не должен использоваться в диагностическом поиске пациентов с СН. Уровень сывороточного железа ≤13 мкмоль/л обладает близкой диагностической точностью к данным биопсии костного мозга (91%), однако поскольку уровень железа в сыворотке крови обладает высокой циркадной вариабельностью, он не является надежным инструментом диагностики дефицита железа^41,42.

По причине широкой доступности и низкой стоимости применение пероральных препаратов железа исходно рассматривалось в качестве многообещающей стратегии лечения дефицита железа при СН, и к настоящему времени были проведены два рандомизированных контролируемых исследования пероральных препаратов железа у пациентов с СН.

СН — сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; КНТЖ — коэффициент насыщения трансферрина железом.

В двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование IRON-HF включались пациенты с СН II-IV функционального класса (ФК) и ФВ ЛЖ <40%, уровнями гемоглобина 90-120 г/л, КНТЖ <20% и сывороточного ферритина <500 мкг/л. Пациенты были рандомизированы в группы сульфата железа per os, сахарата железа внутривенно и плацебо. Через три месяца лечения в группе внутривенного железа отмечалось статистически незначимое повышение пикового потребления кислорода, что не отмечалось в группе перорального железа. Кроме того, применение внутривенного сахарата железа привело к номинально лучшей динамике уровней КНТЖ и сывороточного ферритина⁴³.

В двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование IRONOUT-HF (Oral Iron Repletion Effects On Oxygen Uptake in Heart Failure – Исследование эффектов применения перорального препарата железа в отношении потребления кислорода при сердечной недостаточности) включались пациенты с СН II-IV ФК и ФВ ЛЖ ≤40%, уровнями гемоглобина 90-150 (135) г/л, сывороточного ферритина 15-100 мкг/л или 100-299 мкг/л и КНТЖ <20%. Пациенты были рандомизированы в группы перорального полисахарида железа и плацебо. Длительность наблюдения составила 16 недель. Результаты исследования показали, что применение перорального железа не привело к значимому улучшению пикового потребления кислорода, функционального статуса и качества жизни пациентов и в минимальной степени оказало влияние на состояние депо железа⁴⁴.

Таким образом, доступные данные не поддерживают концепцию лечения пероральным железом пациентов с дефицитом железа и СН.

В частности, только карбоксимальтозат железа изучен в исследовании с жесткими конечными точками (смертностью и потребностью в госпитализациях), соответственно, только для этого препарата известно влияние на прогноз при СН.

Тем не менее, в отдельных завершенных исследованиях изучалось применение других препаратов внутривенного железа (а именно, сахарата и изомальтозида железа) в этой популяции пациентов^45-47. В целом применение внутривенных препаратов было безопасным и позволяло быстро скорректировать дефицит железа.

СН — сердечная недостаточностью; ФК — функциональный класс; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; КНТЖ — коэффициент насыщения трансферрина железом; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка.

К настоящему времени доступны несколько мета-анализов результатов исследований препарата Феринжект® у пациентов с СН и дефицитом железа^54-56. В «ранних» мета-анализах, не включавших результаты исследования AFFIRM-AHF, было высказано предположение, что коррекция дефицита железа у пациентов с СН может приводить к улучшению клинического течения СН. Так, в одном из них было продемонстрировано, что терапия карбоксимальтозатом железа привела к снижению риска случаев смерти от всех причин и госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам на 56% (отношение шансов 0,44, 95% ДИ 0,30-0,64, p<0,001) и случаев сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН на 61% (отношение шансов 0,39, 95% ДИ 0,24-0,63, p<0,001)⁵⁵. В более позднем мета-анализе результатов исследований препарата Феринжект® при СН, включавшем исследование AFFIRM-AHF, также было показано снижение риска комбинированной конечной точки случаев госпитализаций по поводу СН и сердечно-сосудистой смерти на 32% и потребности в госпитализациях по поводу СН на 39%, однако риск смерти при этом не был снижен⁵⁶.

Результаты мета-анализа данных пяти исследований применения препарата Феринжект® у пациентов с сердечной недостаточностью и дефицитом железа

Результаты описанных ранее исследований стали причиной того, что в настоящее время коррекции дефицита железа уделяется особе внимание в отечественных и международных клинических рекомендациях по лечению пациентов с СН, и в этих документах отдается предпочтение назначению карбоксимальтозата железа для коррекции дефицита железа у пациентов с СН в различных клинических ситуациях и на различных стадиях континуума СН.