a
Анемия хронических заболеваний (АХЗ)

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Анемия хронических заболеваний (АХЗ) является второй по распространенности после ЖДА1. В разных исследованиях приводится различная частота возникновения этого серьезного осложнения (например, от 30 до 90%), однако, можно предположить, что этот показатель может достигать 100 %, если заболевание и сопутствующее ему лечение будут продолжаться достаточно долго2.

Ранее анемией хронических заболеваний считалась анемия при заболеваниях, которые явно сопровождаются активным воспалением3-5.

Сегодня к этой группе отнесены анемия при3-5:

Изображение удалено.

хронической болезни почек;

Изображение удалено.

хронической сердечной недостаточности;

Изображение удалено.

злокачественных новообразованиях;

Изображение удалено.

анемия у пожилых людей и др.

Так же причиной АХЗ могут стать:

Изображение удалено.

заболевания эндокринной системы;

Изображение удалено.

ожирение;

Изображение удалено.

системные заболевания соединительной ткани;

Изображение удалено.

патология костно-мышечной системы (артриты, остеопороз);

Изображение удалено.

любые заболевания, приводящие к ХБП, — атеросклероз, артериальная гипертония, хронический пиелонефрит и т. д.

Изображение удалено.

В основе АХЗ лежит активация системного воспаления и избыточное образование провоспалительных цитокинов в ответ на микробные, опухолевые или аутоантигены.

Изображение удалено.

Провоспалительные цитокины (интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1β) активируют синтез гепсидина в печени, а экспрессия белка-переносчика трансферрина снижается.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Таким образом важнейшим белком, регулирующим высвобождение железа из клеток моноцитарно-макрофагальной системы, является гепcидин, вырабатывающийся в печени. Его количество негативно коррелирует с доступностью железа для клеток организма (чем больше экспрессия гепсидина, тем менее доступно железо)9,10.

Вследствие избыточного синтеза гепсидина развивается так называемая секвестрация железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, которое не может быть эффективно утилизировано организмом, в том числе заблокирован переход железа из ретикулоэндотелиальных клеток в эритробласты костного мозга. Данное состояние характеризуется как функциональный дефицит железа.

Изображение удалено.

Развитие анемии в условиях воспаления считается эволюционно выгодным механизмом. Известно, что микроорганизмы и быстро реплицируемые клетки используют железо для своей жизнедеятельности. А снижение доступности железа ограничивает рост патогенных микроорганизмов и злокачественных клеток, как следствие — снижается и синтез гемоглобина15.

ИЛ-1 и ФНО-a ингибируют образование эритропоэтина клетками почек за счет снижения экспрессии эритроидных рецепторов, а также непосредственного повреждения эритроидных предшественников (посредством образования свободных радикалов или индукции апоптических процессов). Кроме того, пониженная сигнальная активность эритропоэтин/рецепторы к эритропоэтину ухудшает индукцию эритроферрона, который ингибирует синтез гепсидина.

Изображение удалено.

При наличии системного воспаления сокращается продолжительность жизни эритроцитов за счет усиления эритрофагоцитоза17.

Вероятнее всего, существуют и другие механизмы формирования анемии хронического воспаления. В острой ситуации у пациентов с тяжелой инфекцией анемия может развиваться в течение нескольких часов или дней, что не может быть объяснено только удержанием железа или ингибированием эритропоэза, что требует больше времени, чтобы привести к клинически очевидному снижению гемоглобина.

В последнее время в литературе активно обсуждается АХЗ как результат старения. Конечно, здоровое старение не характеризуется снижением гемоглобина. А вот при патологическом старении, когда формируются гериатрические синдромы, наблюдается избыточный синтез провоспалительных цитокинов. Результаты больших метаанализов показали повышение ИЛ-6 при старческой астении, депрессии, болезни Альцгеймера, ИЛ-6 и ФНО-a — при саркопении и хронической боли18-21.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Недостаточность или дефицит витамина Д, часто встречающиеся у пожилых людей, могут также стать причиной АХЗ, так как витамин Д является отрицательным регулятором экспрессии гепсидина22.

Клинически АХЗ не имеет каких-либо патогномоничных симптомов и характеризуется симптомами гипоксии — слабость, утомляемость, головокружение, тахикардия, одышка и др.

Изображение удалено.

Кроме указанных признаков, будут наблюдаться те симптомы, которые характерны для основного заболевания, приведшего к АХЗ.

С точки зрения оценки общего анализа крови, АХЗ чаще всего представляет собой нормоцитарную (гораздо реже — микроцитарную) анемию легкой или умеренной степени, тогда как ЖДА характеризуется микроцитозом и может достигать тяжелой степени23.

ЖДА и АХЗ имеют много общих черт: сниженные показатели сывороточного железа, КНТЖ и ретикулоцитов. Основным дифференциально-диагностическим лабораторным показателем для этих анемий является ферритин.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Изображение удалено.

Дополнительным параметром в дифференциальной диагностике служит концентрация растворимого рецептора трансферрина (sTfR). sTfR — белки, расположенные на поверхности клеток, которые обеспечивают перенос ионов железа внутрь клетки с её поверхности. При повышенной потребности в железе увеличивается экспрессия рецепторов трансферрина, на поверхности клетки их становится больше.

Изображение удалено.

Таким образом, при ЖДА концентрация sTfR увеличивается, при АХЗ — остается нормальной24.

Для оценки активности воспаления желательно оценить маркеры воспаления (СРБ, ИЛ-6, ФНО-а)15. Также перспективным диагностическим показателем считается определение гепсидина, который в настоящее время пока в широкой клинической практике не доступен25,26.

Ведущим в лечении АХЗ является лечение основного заболевания, которое в большинстве случаев может нормализовать гемоглобин. Так, применение моноклональных антител к рецептору IL-6 (тоцилизумаб), и ФНО-α (голимумаб или инфликсимаб) при системных заболеваниях соединительной ткани привело к уменьшению концентрации гепсидина и нормализации гемоглобина27-29. Однако, далеко не всегда возможно устранить основную причину3.

Патогенетическое лечение включает терапию препаратами железа и эритропоэтинами. Учитывая механизмы развития АХЗ (блокирование гепсидином ферропортина в энтероцитах) пероральные препараты железа не будут всасываться и окажутся неэффективными.

a

a

Одним из препаратов, позволяющим проводить патогенетическую терапию АХЗ, обходя гепсидиновые барьеры, является карбоксимальтозат железа (Феринжект®).

Как обсуждалось выше, АХЗ становится результатом хронических заболеваний, которые сопровождают пациентов длительно или всю жизнь. Поэтому лечение АХЗ также длительное, а иногда пожизненное (например, при тяжелой или терминальной ХБП). Соответственно, комплаенс и удобство для пациента в этом случае занимает далеко не последнее место.

a

a

У пациентов с раком, ХБП, при неэффективности лечения препаратами железа при АХЗ обосновано применение препаратов, стимулирующих эритропоэз30. Эритропоэтин — гликопротеин, митозостимулирующий фактор и гормон дифференцировки, способствующий образованию зрелых эритроцитов из эритроидных клеток-предшественников. Особенно актуально назначение эритропоэтинов у пациентов с ХБП, так как эндогенный эритропоэтин на 90% синтезируется почками. Этим пациентам показано назначение эритропоэтинов при гемоглобине ниже 110 г/л31.

Зная об обратном влиянии витамина Д на экспрессию гепсидина, добавление витамина Д к комплексной терапии АХЗ, может быть рациональным22,32.

Таким образом, только комплексная терапия, направленная на все механизмы развития АХЗ, позволит добиться устранения основного заболевания и нормализации уровня гемоглобина.

  1. Weiss G., Goodnough L.T. N Engl J Med. 2005 Mar 10; 352(10): 1011–23.
  2. Рукавицын О.А. "Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции". Онкогематология 1 (2016).
  3. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood. 2019 Jan 3; 133(1): 40–50.
  4. Joosten E., Lioen P. Iron deficiency anemia and anemia of chronic disease in geriatric hospitalized patients: How frequent are comorbidities as an additional explanation for the anemia?
  5. Geriatr Gerontol Int. 2015 Aug; 15(8): 931–5.
  6. Куркина Н.В. и др. "Анемия хронических заболеваний." Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 14.3 (2021): 347–354.
  7. Muckenthaler M.U., Rivella S., Hentze M.W., Galy B. A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell. 2017 Jan 26; 168(3): 344–361.
  8. Cappellini M.D. et al. Am J Hematol 2017; 92: 1068–78.
  9. Arezes J., Nemeth E. Hepsidin and iron disorders: new biology and clinical approaches. Int J Lab Hematol 2015; 37 Suppl 1: 92–8.
  10. Jurado R.L. Iron, infections, and anemia of inflammation. Clin Infect Dis 1997; 25(4): 888–95.
  11. Fraenkel P.G. (2017). Med Clin North Am 101(2): 285–296.
  12. Camaschella С. Iron deficiency: new insights into diagnosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2015) 2015 (1): 8–13.
  13. Madu et al. Med Princ Pract. 2017 Jan; 26(1): 1–9.
  14. König et al. Clin Transl Gastroenterol. 2016 Oct; 7(10): e196.
  15. Langer A.L., Ginzburg Y.Z. Role of hepcidin-ferroportin axis in the pathophysiology, diagnosis, and treatment of anemia of chronic inflammation. Hemodial Int. 2017 Jun; 21 Suppl 1(Suppl 1): S37-S46.
  16. Silva B. and Faustino P. Biochimica et Biophysica Acta. 2015; 1852: 1347–1359.
  17. Libregts S.F., Gutiérrez L., de Bruin A.M., Wensveen F.M., Papadopoulos P., van Ijcken W., Ozgür Z., Philipsen S., Nolte M.A. Chronic IFN-γ production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/PU.1 axis. Blood. 2011 Sep 1;118(9): 2578–88.
  18. Soysal P., Stubbs B., Lucato P., Luchini C., Solmi M., Peluso R., Sergi G., Isik A.T., Manzato E., Maggi S., Maggio M., Prina A.M., Cosco T.D., Wu Y.T., Veronese N. Inflammation and frailty in the elderly: A systematic review and meta–analysis. Ageing Res Rev. 2016 Nov; 31: 1–8.
  19. Ng A., Tam W.W., Zhang M.W., Ho C.S., Husain S.F., McIntyre R.S., Ho R.C. IL-1β, IL-6, TNF-α and CRP in Elderly Patients with Depression or Alzheimer's disease: Systematic Review and Meta-Analysis. Sci Rep. 2018 Aug 13; 8(1): 12050.
  20. Bian A.L., Hu H.Y., Rong Y.D., Wang J., Wang J.X., Zhou X.Z. A study on relationship between elderly sarcopenia and inflammatory factors IL-6 and TNF-α. Eur J Med Res. 2017 Jul 12; 22(1): 25.
  21. Bano G., Trevisan C., Carraro S., Solmi M., Luchini C., Stubbs B., Manzato E., Sergi G., Veronese N. Inflammation and sarcopenia: A systematic review and meta–analysis. Maturitas. 2017 Feb; 96: 10–15.
  22. Bacchetta J., Zaritsky J.J., Sea J.L., Chun R.F., Lisse T.S., Zavala K., Nayak A., Wesseling-Perry K., Westerman M., Hollis B.W., Salusky I.B., Hewison M. Suppression of iron–regulatory hepcidin by vitamin D. J Am Soc Nephrol. 2014 Mar; 25(3): 564–72.
  23. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med. 2015 May 7; 372(19): 1832–43.
  24. Infusino I., Braga F., Dolci A., Panteghini M. Soluble transferrin receptor (sTfR) and sTfR/log ferritin index for the diagnosis of iron-deficiency anemia. A meta–analysis. Am J Clin Pathol. 2012 Nov; 138(5): 642–9.
  25. Ganz T., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012 Sep; 1823(9): 1434–43.
  26. Thomas C., Kobold U., Thomas L. Serum hepcidin–25 in comparison to biochemical markers and hematological indices for the differentiation of iron–restricted erythropoiesis. Clin Chem Lab Med. 2011 Feb; 49(2): 207–13.
  27. Isaacs J.D., Harari O., Kobold U., Lee J.S., Bernasconi C. Effect of tocilizumab on haematological markers implicates interleukin-6 signalling in the anaemia of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2013; 15(6): R204.
  28. Song S.N., Iwahashi M., Tomosugi N., Uno K., Yamana J., Yamana S., Isobe T., Ito H., Kawabata H., Yoshizaki K. Comparative evaluation of the effects of treatment with tocilizumab and TNF-α inhibitors on serum hepcidin, anemia response and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2013 Oct 2; 15(5): R141.
  29. Doyle M.K., Rahman M.U., Frederick B., Birbara C.A., de Vries D., Toedter G., Wu X., Chen D., Ranganath V.K., Westerman M.E., Furst D.E. Effects of subcutaneous and intravenous golimumab on inflammatory biomarkers in patients with rheumatoid arthritis: results of a phase 1, randomized, open-label trial. Rheumatology (Oxford). 2013 Jul; 52(7): 1214–9.
  30. Goodnough L.T., Skikne B., Brugnara C. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis. Blood. 2000 Aug 1; 96(3): 823–33.
  31. Albaramki J., Hodson E.M., Craig J.C., Webster A.C. Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1.
  32. Perlstein T.S., Pande R., Berliner N., Vanasse G.J. Prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: association with anemia of inflammation. Blood. 2011 Mar 10; 117(10): 2800–6.
RU-FCM-2100356 ноябрь 2021