Новый препарат железа для внутривенного введения для лечения железодефицитной анемии при воспалительных заболеваниях кишечника: Железа карбоксимальтозат. Рандомизированное контролируемое исследование¹.

В этом многоцентровом открытом, рандомизированном, контролируемом исследовании III фазы сравнивалась эффективность и безопасность нового препарата железа для внутривенного введения ЖКМ с пероральным препаратом СЖ для коррекции ЖДА при ВЗК.

Двести пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 (137 ЖКМ : 63 СЖ) для получения ЖКМ (максимум 1000 мг железа на инфузию) с интервалами в 1 неделю и СЖ (100 мг 2 раза в день) до достижения расчетного уровня показателей нормализации уровня железа в организме в течение 12 недель. Первичной конечной точкой было изменение гемоглобина (Hb) от исходного уровня.

Медиана уровня Hb улучшилась с 8,7 до 12,3 г/дл в группе ЖКМ и с 9,1 до 12,1 г/дл в группе СЖ, демонстрируя не меньшую эффективность (P=0,6967).

Ответ, который определялся как повышение Hb на > 2,0 г/дл) был выше для ЖКМ на 2 неделе исследования (P=0,0051) и на 4 неделе (p=0,0346).

Среднее значение сывороточного ферритина (СФ) увеличилось с 5,0 до 323,5 мг/л на 2 неделе с последующим снижением в группе ЖКМ (43,5 мг/л на 12 неделе). В группе пациентов, которые получали СЖ было умеренное увеличение ферритина с 6,5 до 28,5 мг/л на 12 неделе.

Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, произошли в 28,5% в группе ЖКМ и 22,2% в группе СЖ, при этом прекращение приема исследуемого препарата из-за НЯ произошло в 1,5% и 7,9% соответственно.

Исследователи пришли к заключению, что железа карбоксимальтозат обладает высокой степенью эффективности и благоприятным профилем безопасности. Он не уступает сульфату железа по влиянию на показатели концентрации гемоглобина в течение 12 недель и обеспечивает более быстрое повышение его уровня в организме, а также более быстрое и эффективное восполнение запасов железа по сравнению с пероральным препаратом железа у пациентов с ЖДА при ВЗК.

FERGIcor, рандомизированное контролируемое исследование железа карбоксимальтозата для лечения железодефицитной анемии при воспалительных заболеваниях кишечника².

Hb — гемоглобин; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; ЖДА — железодефицитная анемия; ЖКМ — железа карбоксимальтозат; ЖСах — железа сахарат

Это рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое исследование включало 485 пациентов с ЖДА и ВЗК от легкой до средней степени тяжести или в стадии покоя со следующими характеристиками: сывороточный ферритин (СФ) 100 г/л; Hb 7–12 г/дл у женщин и 7–13 г/дл у мужчин. Исследование проводилось в 88 центрах из 14 стран Европы, Украины и России.

Пациенты получали либо ЖКМ (максимум 3 инфузии по 1000 или 500 мг железа), либо ЖСах в рассчитанных дозировках по формуле Ганзони, в количестве до 11 инфузий по 200 мг.

Первичной конечной точкой была оценка ответа на терапию по показателям Hb (повышение 20 мг/дл); вторичные конечные точки включали разрешение анемии и нормализацию статуса железа к 12 неделе. Были проанализированы результаты 240 пациентов, получавших ЖКМ, и 235 пациентов — на ЖСах. Большее количество пациентов на терапии ЖКМ достигли ответа по изменению уровня Hb по сравнению с ЖСах (150 [65,8%] против 118 [53,6%]; разница 12,2%, р=0,004) или нормализация уровня Hb (166 [72,8%] против 136 [61,8%] соответственно; разница 11,0%, р=0,015). Оба варианта лечения улучшили качество жизни к 12-й неделе.

Исследуемые препараты хорошо переносились, а нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, соответствовали клиническому опыту применения конкретных препаратов. Отклонения от запланированных доз препарата были более частыми в группе ЖСах.

Авторы исследования пришли к заключению, что более простой режим дозирования на основе железа карбоксимальтозата с высокой степенью доказательности показал большую эффективность и приверженность терапии, а также хороший профиль безопасности по сравнению с режимом индивидуального дозирования по формуле Ганзони железа сахарозного комплекса.

Железа карбоксимальтозат способствовал предотвращению анемии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника³.

Железодефицитная анемия часто и быстро рецидивирует после заместительной терапии железом у пациентов с ВЗК.

Данное рандомизированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое, слепое исследование, оценивало эффективность лечения ЖКМ для предотвращения рецидива анемии у пациентов с ВЗК, не страдающих анемией в конце исследования FERGIcor.

Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения ЖКМ (500 мг разовая доза) или такой же объем плацебо (0,9% раствор NaCL) в течение 15 минут.

Последний визит в рамках предыдущего исследования FERGIcor служил в качестве скринингового визита в данном исследовании, за которым последовал базовый визит в течение 2-7 дней. Последующие посещения проводились два раза в месяц до конца исследования на 8-м месяце. При каждом посещении проводились анализы крови и регистрировались индексы активности заболевания, которые рассчитывались без учета уровня гемоглобина или гематокрита. Качество жизни оценивалось с использованием краткой формы опросника SF-6 (состояние здоровья) версия 2 и опросника (IBDQ) по ВЗК на исходном уровне, и на 2 и 8 месяцах исследования.

Пациенты получали ЖКМ (500 мг в/в капельно) или плацебо на исходном уровне и на 2-м, 4-м, 6-м или 8-м месяце исследования, если уровень СФ снижался до менее 100 г/л во время соответствующего визита.

Анемия рецидивировала у 26,7% пациентов, получавших ЖКМ, и у 39,4% пациентов на плацебо. Время до рецидива анемии было больше в группе ЖКМ (ОР = 0,62; 95% ДИ 0,38–1,00; p = 0,049).

Анализ Каплана-Мейера вероятности развития анемии показал значительно более низкие показатели у пациентов, получавших ЖКМ, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (27,2% против 40,4%; ОР = 0,62; 95% ДИ 0,38–1,00; p = 0,049). Расчетное время до развития анемии у 25% пациентов составило 7,6 месяца (ЖКМ) по сравнению с 4,7 месяца (плацебо) (Рис. 1).

Hb — гемоглобин; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; ЖДА — железодефицитная анемия; ЖКМ — железа карбоксимальтозат; НЯ — нежелательные явления; КНТЖ — коэффициент насыщения трансферрина железом; СФ — сывороточный ферритин.

Маркеры уровня железа (триггерные точки) в организме увеличились или оставались на нормальном уровне у пациентов, которые получали ЖКМ (СФ увеличился на 30,3 мг/л, КНТЖ увеличилось на 0,6%), но снизились в группе, получавшей плацебо (СФ снизился на 36,1 г/л, КНТЖ на 4,0%). Изменения качества жизни, активности заболевания и НЯ были сопоставимы в обеих группах (ЖКМ и плацебо). Серьезные НЯ были зарегистрированы у 6,7% и 8,1% соответственно.

Авторы исследования пришли к заключению, что железа карбоксимальтозат предотвращает и откладывает развитие рецидивов анемии у пациентов с ВЗК и дефицитом железа по сравнению с плацебо.

Дефицит железа вызывает вторичный тромбоцитоз и активацию тромбоцитов при ВЗК: рандомизированное контролируемое исследование ThromboVIT⁴.

ЖКМ — железа карбоксимальтозат; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника

Вторичный тромбоцитоз — частый клинический признак. У онкологических больных это фактор риска венозных тромбоэмболических осложнений. При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) тромбоцитоз до сих пор считается маркером активного заболевания и может способствовать увеличению риска тромбоэмболии в этой популяции пациентов.

Наблюдаемые эффекты терапии препаратами железа на нормализацию количества тромбоцитов породили гипотезу, что само железо может регулировать мегакариопоэз (мегакариоцитопоэз). В данном исследовании оценивалось влияние железа на количество тромбоцитов и активность при тромбоцитозе, связанном с ВЗК.

Авторы провели рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором тестировался препарат ЖКМ у пациентов с ВЗК с вторичным тромбоцитозом (тромбоциты 450 г/л). Оценивались изменения количества тромбоцитов, гемоглобина, параметров железа, активности заболевания, мегакариопоэтических факторов роста, эритропоэтина и активности тромбоцитов. Пациенты получали плацебо или до 1500 мг ЖКМ.

Конечные точки оценивали на 6 неделе. Первичной конечной точкой было снижение количества тромбоцитов не менее чем на 25% через 6 недель. Вторичными конечными точками были: влияние ЖКМ на абсолютное количество тромбоцитов, активность тромбоцитов, активность заболевания, качество жизни и нежелательные явления (НЯ) на 6 неделе. При каждом посещении проводились анализы крови и регистрировались побочные эффекты и сопутствующая лекарственная терапия.

Всего в исследование было включено 26 пациентов, 15 пациентов были доступны для анализа по протоколу. Снижение уровня тромбоцитов не менее, чем на 25% наблюдалось у 4 из 8 (50%, группа ЖКМ) и у 1 из 7 пациентов (14%, группа плацебо, р=0,143). Рис. 1А. Падение количества тромбоцитов показало тенденцию к дозозависимости ЖКМ. Рис. 1В. Среднее количество тромбоцитов снизилось на ЖКМ в отличии от плацебо (с 536 г/л до 411 г/л и с 580 г/л до 559 г/л соответственно; р=0,002). (Рис. 1 С).

На 6 неделе уровни гемоглобина, коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТЖ) и ферритина улучшились в группе ЖКМ (FCM), но не в группе плацебо. (Рис. 2). Чем сильнее повышение КНТЖ, тем более выражено снижение количества тромбоцитов. (Рис. 2С). Однако, снижение количества тромбоцитов не коррелировало с увеличением гемоглобина, (Рис. 2А) или ферритина (Рис. 2B).

КНТЖ — коэффициент насыщения трансферрина железом; ЖКМ — железа карбоксимальтозат

Активность заболевания и мегакариопоэтические факторы роста оставались неизменными, а показатели гемоглобина и железа увеличивались при применении ЖКМ. Нормализация количества тромбоцитов была связана со снижением агрегации тромбоцитов и экспрессии Р-селектина.

Авторы исследования пришли к заключению, что железа карбоксимальтозат снижает количество и активацию тромбоцитов у пациентов с вторичным тромбоцитозом, ассоциированным с ВЗК.

Источники

1. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol. 2008;103:1182–1192.
2. Evstatiev R et al. Clinical Gastro Hepatol. 2013;11:269–277.
3. Evstatiev R et al. Gastroenterol. 2011;141(3):846–853.
4. Kulnigg-Dabsch S et al. Inflamm Bowel Dis. 2013;19:1609–1616.